L’appuntamento che ogni 2 anni coinvolge membri del mondo scientifico, malati di Von Hippel Lindau e familiari, membri delle organizzazioni delle varie nazioni, quest’anno all’ undicesima edizione si è svolto a Madrid il 23-24-25 ottobre.
Le prime due giornate sono state dedicate ai membri del mondo medico scientifico. La terza è stata dedicata a malati e familiari.
Il primo giorno sono state illustrate le ricerche di base e cliniche sul feocromocitoma (PHEO), ricerche che hanno condotto ad importanti progressi nella patogenesi, nella genetica, nella diagnosi e localizzazione di questo tumore ed hanno stabilito una solida piattaforma per cominciare ad introdurre nuove opzioni terapeutiche.
Una parte rilevante della giornata è stata dedicata alla descrizione dell’aspetto genetico della malattia e delle correlazioni genotipo-fenotipo. Sono state introdotte nuove tecniche di sequenziamento (NGS Next Generation Sequencing) che hanno permesso una riduzione dei costi rispetto ai metodi convenzionali e soprattutto hanno permesso la differenziazione genetica dei maggiori componenti fenotipici della VHL come il sub tipo VHL2b.
E’ stato descritto il ruolo del mutante VHL nell’angiogenesi evidenziando come la proteina VHL oncosoppressore (pVHL) regoli l’HIF ( fattore inducibile di ipossia ) che, provocando significativi difetti nell’angiogenesi, contribuisce allo sviluppo della vascolarizzazione nelle manifestazioni della VHL come gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) ed gli angiomi retinici.
Sono stati descritti nuovi studi che hanno condotto alla scoperta dell’esistenza di una nuova sindrome con paragangliomi multipli e somatostatinomi associati a policitemia.
Sono stati descritti screening e aspetti diagnostici dei tumori del sacco endolinfatico, suggerendo screening che prevedono controlli annuali audiologici con eventuale RMN dell’orecchio interno.
Si è discusso della VHL in gravidanza, ponendo l’attenzione sulle pazienti VHL con PHEO o paraganglioma attivo ormonale (PPGL) che, se non diagnosticato in tempo, è causa di un tasso di mortalità materna e fetale del 50% , mentre diagnosi e cure tempestive lo riducono a meno del 5%. Gli esami diagnostici da effettuare sono gli stessi delle pazienti non incinte : esame del plasma, metanefrine urinarie ed RMN che è lo strumento più sicuro perché non espone a radiazioni.
Il prof. Opocher ha parlato di diagnosi e gestione clinica della malattia, ponendo l’accento sui punti chiave della sfida : presenza di una rete di specialisti esperti in ogni differente aspetto della malattia; presenza di un coordinatore della rete ; approccio empatico con l’individuo affetto da VHL per stabilire una forte alleanza terapeutica tra medico e paziente ; presenza di una clinica VHL capace di organizzare il programma di sorveglianza annuale ; presenza di un ambulatorio genetico capace di consegnare analisi genetiche integrali.
E’ stato illustrato uno studio francese sulla VHL nei bambini. Si è trattato di uno studio su 157 bambini, 79 ragazzi e 78 ragazze , con meno di 16 anni. La prima manifestazione è avvenuta in media a 13 anni (3-15). I tumori più comuni sono stati: l’emangioblastoma retinico e il PHEO/paraganglioma rispettivamente nel 46% e nel 31% dei pazienti con una età media di 13 anni (4-15) e 11 anni (3-15).Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati la prima manifestazione nel 18% dei casi con una età media di 14 anni; le cisti pancreatiche si sono verificate ,come prima manifestazione, nel 4% dei pazienti.
Infine si è discusso della consulenza genetica. Si tratta di un processo di comunicazione che va oltre l’esecuzione di un test genetico. Questo processo integra tre eventi principali : valutazione del rischio; integrazione delle storie familiari e mediche per valutare il rischio di insorgenza delle malattie o di recidive; promozione della conoscenza della salute, conoscenza dell’ereditarietà, analisi, gestione, prevenzione, risorse e ricerca. Il percorso diagnostico della VHL può essere complesso e caratterizzato da alti livelli di incertezza. Il ruolo del consulente genetico è molto importante per aiutare a spiegare queste complessità e a gestire questi alti livelli di incertezza. Non solo incertezza medica ma anche incertezza che coinvolge progetti familiari. Ad esempio, il consulente genetico gioca un ruolo cruciale nel facilitare le discussioni circa una pianificazione riproduttiva. Quindi, la consulenza ai pazienti e ai familiari deve avere un ruolo centrale nella gestione della malattia.
Nella seconda giornata sono stati trattati gli approcci terapeutici, descrivendo gli attuali standard di cura delle lesioni VHL ed è stato fatto il punto sulla conoscenza della biologia genomica e molecolare, conoscenza che si sta sviluppando e che consentirà di migliorare la vita dei pazienti VHL.
Da dieci anni è stato introdotto l’uso di farmaci inibitori dell’angiogenesi L’utilizzo di questi farmaci per il carcinoma renale a cellule chiare (RCC) ha rappresentato il punto di partenza per l’approvazione degli antiangiogenici. Il Sunitinib e il Pazopanib sono i farmaci antiangiogenici più comuni per la cura dell’ RCC, mostrando percentuali di risposta positiva dal 20% al 45% . Tuttavia, il limite al loro utilizzo è la mancanza di marcatori capaci di prevedere la risposta antiangiogenetica: pertanto, gli studi si stanno concentrando in questa direzione. Sempre per il trattamento dell’RCC è in corso uno studio che consentirà di colpire unicamente le cellule VHL-deficienti, lasciando inalterate le cellule con gene VHL funzionale. E’ stato, inoltre, descritto l’approccio chirurgico al carcinoma renale . Grazie alla diffusione dell’ imaging moderno, oggi è possibile rilevare tumori renali piccoli, di basso grado e basso stadio. Pertanto, la nefrectomia parziale (PN), praticata sulle lesioni con diametro massimo di 3 cm, è diventata cura standard, evolvendosi dall’approccio tradizionale ( chirurgia a cielo aperto ) ad approccio laparoscopico ed, ancora, ad approccio robotico assistito. La chirurgia robotica combina i vantaggi dell’approccio chirurgico tradizionale (tempo ischemico breve) e dell’approccio laparoscopico ( bassa morbilità, ridotto dolore postoperatorio, breve ricovero ). Riguardo ai carcinomi renali localmente avanzati, lo standard della cura rimane la nefrectomia radicale.
E’ stato riportato uno studio, condotto su 520 trattamenti tra il 2004 e il 2013 su una popolazione che andava dai 18 agli 87 anni, che ha portato alla conclusione che l’ablazione percutanea dei tumori renali nei pazienti VHL è una procedura efficace e sicura.
E’ stata presentata l’esperienza del trattamento con chirurgia minimamente invasiva del feocromocitoma ( PHEO ) e del paraganglioma retroperitoneale. La chirurgia è la scelta indicata per il trattamento di questi tumori e, grazie all’introduzione di tecniche chirurgiche minimamente invasive ( MIS ), si è avuto un notevole miglioramento dei corsi intraoperativi e postoperativi. Questa tecnica è utilizzata nei tumori surrenali, nei PHEO e, dal 1999, nei paragangliomi retroperitoneali. Va eseguita in centri specializzati.
Sono state illustrate le terapie per il trattamento dell’emangioblastoma retinico. La perdita della vista da emangioblastoma retinico è causata dal distacco trazionale e/o essudativo della retina, conseguenza della crescita aggressiva di un tumore non trattato. Il trattamento di questi tumori include fotocoagulazione laser, crioterapia, radiazioni, terapia fotodinamica ed escissione chirurgica . L’ efficacia e l’applicabilità delle terapie dipende dalla localizzazione e dalla dimensione delle lesioni. I piccoli emangiobalstomi capillari possono essere trattati con la fotocoagulazione in più zone; la crioterapia è indicata per tumori troppo grandi o localizzati in estrema periferia della retina. La terapia fotodinamica è stata usata negli emangioblastomi capillari retinici localizzati sul nervo ottico con successi limitati. Inoltre, è stato illustrato l’uso di terapie antiangiogeniche su alcune lesioni oculari.
Un farmaco che potrebbe consentire di ritardare/ridurre gli interventi chirurgici è il Propanololo. Si tratta di un beta-bloccante con effetti collaterali ridotti, già usato per il trattamento dell’aritmia, dell’ipertensione, dell’emicrania e di altre malattie cardiache e neurologiche e che si è dimostrato efficace nel trattamento degli emangioblastomi infantili.
E’ stata descritta la terapia per il trattamento degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale e la gestione neurochirurgica degli emangioblastomi in sedi difficili come il tronco encefalico e la radice spinale.
L’emangioblastoma del sistema nervoso centrale ( SNC ) è la più comune manifestazione della VHL. Solitamente è localizzato nella fossa posteriore e nel midollo spinale. La resezione chirurgica è il trattamento più indicato per i tumori sintomatici, cistici, per i tumori che ostruiscono il fluido cerebrospinale e per i tumori asintomatici che mostrano progressioni radiografiche. I pazienti VHL spesso presentano emangioblastomi multipli e recidive. La chirurgia, dopo procedure chirurgiche e radiochirurgiche, può essere rischiosa in quanto la localizzazione e l’identificazione del tessuto tumorale, avvolto e nascosto da cicatrici fibrotiche, rendono la resezione molto più difficile. Per questo è importante che la gestione ed il trattamento avvenga in centri specializzati con l’ausilio di neuronavigazione, di doppler a ultrasuoni e monitoraggio funzionale.
Lo stesso discorso vale per la gestione degli emangioblastomi del tronco encefalico e della radice spinale ( meno frequenti ) che sono zone molto critiche del sistema nervoso centrale.
La neurochirurgia nei pazienti VHL richiede approcci differenziati ed individuali; infatti, in alcuni casi è consigliata una gestione conservativa e la posticipazione dell’intervento per rimandare eventuali deficit motori. Nel caso di tumori inoperabili o di pazienti inoperabili, può essere considerata la radioterapia o la chemioterapia sperimentale.
La radiochirurgia è un tipo di radioterapia focalizzata che viene somministrata con alta precisione in modo da colpire solo le lesioni. Inizialmente venivano trattate solo le lesioni intracraniali ma gli sviluppi tecnologici permettono accessi anche alle lesioni spinali. Rappresenta un’opzione attraente ma sicurezza ed efficacia a lungo termine devono ancora essere dimostrate. La radiochirurgia per gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale nei pazienti VHL va eseguita con cautela e solo nei casi di pazienti non idonei ad essere trattati chirurgicamente o quando le lesioni sono inoperabili da esperti neurochirurghi che hanno familiarità con la malattia.
Il terzo giorno è stato dedicato all’incontro tra i rappresentanti delle associazioni, i malati e i familiari. Vi sono stati gli interventi della presidente e della vicepresidente dell’ associazione spagnola che hanno descritto le caratteristiche generali della malattia : genetica ,familiarità e localizzazioni tumorali. E’ intervenuto il dott. José Maria de Campos che ha descritto l’esperienza accumulata nel trattamento multidisciplinare della malattia. E’ intervenuta la presidente dell’associazione americana Ilene Sussman che ha presentato il database dei pazienti . E’ stata data opportunità a pazienti VHL di raccontare in prima persona le esperienze vissute. Infine, è intervenuto il dott. Roberto Alvarez, psicologo e psicoterapeuta, che ha descritto come affrontare le emozioni e come accettare le sofferenze. Ha suddiviso il percorso in: urto-difesa-accettazione-terapia e il sentimento in: sofferenza- minaccia-impotenza-vulnerabilità -perdita di controllo-assenza di reazione. Ha, inoltre, parlato del coinvolgimento dei familiari e dei dubbi che anch’essi vivono in questa nuova realtà e ha concluso riprendendo le parole di Cristopher Reeve : “Quando arriva una catastrofe possiamo sentirci tanto feriti per noi stessi da perdere di vista quelli che ci circondano ma la via di uscita è nelle relazioni. L’uscita dalla tristezza e dall’ossessione è concentrarsi su cosa hanno bisogno i tuoi familiari e il resto delle persone intorno a te. E’ difficile ma bisogna sforzarsi .”
Io, nel mio piccolo, aggiungerei anche le parole di Jim Morrison: “La vita è come uno specchio/ti sorride se la guardi sorridendo.”